AG Zelluläre Entwicklungsphysiologie und Pathophysiologie

  • Funktion des Wilms-Tumor-Proteins WT1 während der Embryonalentwicklung
  • Molekulare Mechanismen der sauerstoffabhängigen Genexpression
  • Entwicklungsabhängige Erythropoietinproduktion in Leber und Nieren
  • Rolle der Polyamine bei akuter und chronischer Nierenschädigung

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Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe Zelluläre Entwicklungsphysiologie und Pathophysiologie

Das Hauptinteresse unserer Arbeitsgruppe gilt den molekularen Steuerungsprozessen bei der Entwicklung des Urogenitalsystems. Den Schwerpunkt bilden Arbeiten zur Regulation und Funktion des Wilms-Tumor-Proteins WT1. Ein weiterer Forschungsgegenstand ist die Rolle von Sauerstoffmangel (Hypoxie) als physiologisches Signal während der Embryogenese und bei Krankheitsprozessen.

Forschungsgegenstand

Immunhistochemisches Bild Wt1
Immunhistochemischer Nachweis von WT1 während der Nierenentwicklung der Maus. WT1 wird in den Vorläufern der Glomeruli (Pfeile) exprimiert. Aufnahme: Dr. Karin Kirschner

Die normale Embryonalentwicklung erfordert eine zeitlich und räumlich koordinierte Expression bestimmter Gene. Die Genexpression wird u.a. durch Transkriptionsfaktoren reguliert, die durch Bindung an spezifische DNA-Sequenzen (sog. cis-Elemente) die mRNA-Synthese steuern. Durch Identifizierung und funktionelle Charakterisierung kritischer transkriptioneller Regulatoren können zentrale Signalwege in der Embryonalentwicklung analysiert werden.

Als Schlüsselmolekül zur Erforschung embryonaler Signalmechanismen dient uns der Wilms-Tumor Transkriptionsfaktor WT1. WT1 wurde ursprünglich aufgrund inaktivierender Mutationen in malignen Nierentumoren (Wilms-Tumoren, Nephroblastomen) als Tumorsuppressor identifiziert. Wilms-Tumoren treten zumeist im Kindesalter auf und gelten als die Folge einer fehlgeleiteten Nierenentwicklung. Wichtige Hinweise auf die normale Funktion von WT1 ergeben sich aus Untersuchungen von Mäusen mit konstitutiv bzw. konditionell inaktiviertem Wt1 Gen. Mausmutanten mit homozygoter Wt1 Deletion sind embryonal letal. Neben einer Nieren- und Gonadenagenesie zeigen die Wt1-Knockoutembryonen u.a. Defekte des Mesothels, sensorischer Neuroepithelien und des Blut bildenden Systems. Weiterhin findet sich bei Wt1-defizienten Mausembryonen eine defekte Vaskulogenese im Herzmuskel, die wahrscheinlich durch eine gestörte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) epikardialer Vorläuferzellen bedingt ist. Als physiologischen Stimulus für die Expression von WT1 konnten wir lokalen Sauerstoffmangel (Hypoxie) identifizieren.

Mittels Charakterisierung von Zielgenen, deren Expression durch den Transkriptionsfaktor WT1 kontrolliert wird, versucht unsere Arbeitsgruppe, zentrale molekulare Regulationsmechanismen in der embryonalen Entwicklung zu entschlüsseln. Potenzielle, WT1-abhängig exprimierte Gene kodieren u.a. für Erythropoietin (EPO) und dessen Rezeptor. Kürzlich konnten wir nachweisen, dass die Expression einer Diaminoxidase (DAO), die den Abbau von Polyaminen katalysiert, durch WT1 aktiviert wird. Polyamine spielen für die Nierenentwicklung eine zentrale Rolle und sind auch bei der akuten und chronischen Nierenschädigung von Bedeutung. Interessanterweise erfolgt in geschädigten Geweben im Rahmen von Regenerationsprozessen oftmals die Reaktivierung eines embryonalen Genexpressionsprofils. Vor diesem Hintergrund untersuchen wir aktuell, ob sich das Polyamin-System als therapeutischer Angriffspunkt zur Behandlung bzw. Prävention von Nierenschäden eignet.  


Drittmittelgeförderte Projekte der Arbeitsgruppe

Die Forschung der Arbeitsgruppe Zelluläre Entwicklungsphysiologie und Pathophysiologie wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung unterstützt.

Liste der Drittmittelprojekte der Arbeitsgruppe Zelluläre Entwicklungsphysiologie

DFG KI 1441/4-1: Molekulare Mechanismen der Adaptation an intrauterine und perinatale Veränderungen des Sauerstoffpartialdrucks: Der Übergang der Erythropoietin-Produktion von der Leber zur Niere als Modellsystem, 2017-2020.

Else Kröner-Fresenius-Stiftung Projekt-Nr.: 2014_A23: Die Bedeutung des Wilms-Tumor-Proteins Wt1 für die Blutzuckerhomöostase bei Diabetes mellitus, 2014-2017.

DFG SCHO 634/8-1: Regulation und Synergismus der Transkriptionsfaktoren Wt1 und Gata 4 im Herz und Gonaden, 2011-2014.

DFG SCHO 634/6-1: Mechanismen und pathophysiologische Konsequenzen einer sauerstoffabhängigen Regulation des TrkB-Neurotrophinrezeptorgens, 2007-2010.

DFG FA 845/2-2: Posttranskriptionelle Kontrolle der Genexpression des bHLH-Transkriptionsfkators, gemeinsam mit Dr. Michael Fähling (Hauptantragsteller), 2008-2014.

DFG DA 484/2-1: Regulation des Erythropoietin- und des Eryzthropoietinrezeptor-Gens durch den Wilmstumor Transkriptionsfaktor Wt1: Bedeutung für die Hämatopoiese, gemeinsam mit Prof. Dr. Christof Dame (Hauptantragsteller), 2005-2007.

DFG SCHO 634/5-1: Charakterisierung der sauerstoffabhängigen Expression von Wilmstumorgen 1 (Wt1) in vivo und in vitro, 2003-2006.

DFG SCHO 634/4-1: Charakterisieung von Pou4f2 als Zielgen des Wilmstumor Suppressors, Wt1, bei der neuronalen und epithelialen Differenzierung, 2002-2005.

BMBF NGFN-KGCV1-01GS0416, Nationales Genomforschungsnetz II, gemeinsam mit PD Dr. B. Nafz


Kooperationspartner der Arbeitsgruppe

Die Forschung der AG Scholz findet in enger Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern statt.

Liste der Kooperationspartner der Arbeitsgruppe Zelluläre Entwicklungsphysiologie


Prof. Dr. Christof Dame/ Dr. Lina Sciesielski (Klinik für Pädiatrie m. S. Molekulare Neonatologie, Charité, Berlin)
Prof. Dr. Christoph Englert (Fritz Lipmann-Institut, Jena)
Prof. Dr. Christian Freund (Institut für Biochemie, Freie Universität Berlin)
Prof. Dr. Ralf Mrowka (Experimentelle Nephrologie, Universitätsklinikum Jena)
Dr. Gunnar Schley (Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen)
PD Dr. Kay-Dietrich Wagner, Dr. Nicole Wagner (Institut Valrose, Nizza, Frankreich)
Prof. Dr. Roland Wenger (Physiologisches Institut, Universität Zürich, Schweiz)


Publikationen der Arbeitsgruppe

Die AG Zelluläre Entwicklungsphysiologie und Pathophysiologie publiziert ihre Forschungsergebnisse in internationalen Journalen.

Liste der Publikationen der Arbeitsgruppe Zelluläre Entwicklungsphysiologie und Pathophysiologie (seit 2006)

Müller M, Bondke Persson A, Krueger K, Kirschner KM, Scholz H: The Wilms tumor protein WT1 stimulates transcription of the gene encoding insulin-like growth factor binding protein 5 (IGFBP5). Gene 619: 21-29, 2017

Rudigier LJ, Dame C, Scholz H, Kirschner KM: Ex vivo cultures combined with vivo-morpholino induced gene knockdown provide a system to assess the role of WT1 and GATA4 during gonad Differentiation. PLOS one 12: e0176296, 2017

Kasim, M, Heß V, Scholz H, Persson PB, Fähling M: Achaete-Scute Homolog 1 Expression Controls Cellular Differentiation of Neuroblastoma. Frontiers in Molecular Neuroscience 9:156, 2016

Krueger K, Shen J, Maier A, Tepel M, Scholze A: Lower Superoxide dismutase 2 (SOD2) Protein Content in mononuclear cells is associated with better survival in patients with hemodialysis therapy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume 2016. Article ID 7423249, 8 pages, 2016

Holzweber M, Lippitz A, Krueger K, Jankowski J, Unger WES: Surface characterization of dialyzer polymer membranes by Imaging ToF-SIMS and quantitative XPS line scans. Biointerphases 10: 019011, 2015

Persson PB, Müller M: Transcription. Acta Physiologica 215: 159-160, 2015

Schley G, Scholz H, Kraus A, Hackenbeck T, Klanke B, Willam C, Wiesener MS, Heinze E, Burzlaff N, Eckardt K-U, Buchholz B: Hypoxia inhibits nephrogenesis through paracrine Vegfa despite the ability to enhance tubulogenesis. Kidney Intern., 88: 1283-1292, 2015

Albert GI, Schell C, Kirschner KM, Schäfer S, Naumann R, Müller A, Kretz O, Kuropka B, Girbig M, Hübner N, Krause E, Scholz H, Huber TB, Knobeloch K-P, Freund C: The GYF Domain Protein CD2BP2 is critical for embryogenesis and podocyte function. J Mol Cell Biol, 7: 402-414, 2015

Staudacher JJ, Naarmann-de Vries IS, Ujvari SJ, Klinger B, Kasim M, Benko E, Ostareck-Lederer A, Ostareck DH, Bondke Persson A, Lorenzen S, Meier JC, Blüthgen N, Persson PB, Henrion-Caude A, Mrowka R, Fähling M: Hypoxia-induced gene expression results from selective mRNA partitioning to the endoplasmic reticulum. Nucleic Acids Research, 43: 3219-3236, 2015

Kirschner KM, Braun JFW; Jacobi CL, Rudigier LJ, Bondke Persson A, Scholz H: Amine Oxidase Copper-containing 1 (AOC1) Is a Downstream Target Gene of the Wilms Tumor Protein, WT1, during Kidney Development. Journal of Biological Chemistry 289: 24452-24462, 2014

Jacobi CLJ, Rudigier LJ, Scholz H, Kirschner KM: Transcriptional regulation by the Wilms tumor protein, Wt1, suggests a role of the metalloproteinase Adamts16 in murine genitourinary development. Journal of Biological Chemistry 289(16): 11566, 2014 (Additions and Corrections)Dülsner A, Gatzke N, Hillmeister P, Glaser J, Zietzer A, Nagorka S, Janke D, Pfitzner J, Stawowy P, Meyborg H, Urban D, Bondke Persson A, Buschmann IR: PPARγ activation inhibits cerebral arteriogenesis in the hypoperfused rat brain. Acta Physiologica, 210: 354-368, 2014

Bondke Persson A and Persson PB: Sleep. Acta Physiologica 210: 229-230, 2014

Bondke Persson A and Persson PB: Dealing with radicals. Acta Physiologica 210: 2-4, 2014

Bondke Persson, A and Persson, PB: The physiologist: researcher, inventor, physician, educator and visionary. Acta Physiologica 209: 193-194, 2013

Bondke Persson A: G – protein – receptors, signals and function. Acta Physiol 209: 91-93, 2013

Bondke Persson A, Persson PB: Tools of our trade. Acta Physiol 208: 289-291, 2013

Bondke Persson A, Persson PB: On beauty. Acta Physiol 208: 215- 217, 2013

Duelsner A, Bondke Persson A: Animal models in cardiovascular research. Acta Physiol 208: 1- 5, 2013

Persson PB, Bondke Persson A: Nitric oxide: a classic revisited. Acta Physiologica 207: 427-429, 2013

Persson PB, Bondke Persson A: A matter of taste. Acta Physiologica 207: 203-205, 2013

Persson PB, Bondke Persson A: Obesity: The BIG issue. Acta Physiologica 207: 1-4, 2013

Jacobi CLJ, Rudigier LJ, Scholz H, Kirschner KM: Transcriptional regulation by the wilms tumor protein, Wt1, suggests a role of the metalloproteinase Adamts16 in murine genitourinary development. The Journal of Biol Chem 288(26): 18811-18824, 2013

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Dülsner A, Gatzke N, Glasner J, Hillmeister P, Li M, Lee EJ, Lehmann K, Urban D, Meyborg H, Stawowy P, Busjahn A, Nagorka S, Bondke Persson A, Buschmann IR: Acetylsalicylic acid, but no clopidogrel, inhibits therapeutically induced cerebral arteriogenesis in the hypoperfused rat brain. J Cerebral Blood Flow & Metabolism 32: 105-114, 2012

Dülsner A, Gatzke N, Glaser J, Hillmeister P, Li M, Lee EJ, Lehmann K, Urban D, Meyborg H, Stawowy P, Busjahn A, Nagorka S, Bondke Persson A, Buschmann IR: Granulocyte Colony-Stimulating Factor Improves Cerebrovascular Reserve Capacity by Enhancing Collateral Growth in the Circle of Willis. Cerebrovascular Diseases 33: 419-429, 2012

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Forschungsdatenbank

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